Одним из наиболее спорных вопросов, касающихся лечения COVID-19, является выбор дозы антикоагулянта.
Все согласны с тем, что госпитализированные пациенты с COVID-19 должны получать некоторую дозу антикоагулянтов (АК) (по крайней мере, профилактическую), при отсутствии противопоказаний. Однако оптимальная доза неясна. Многочисленные отчеты и публикации указывают на то, что пациенты с COVID-19 имеют высокий риск венозного тромбоэмболизма даже несмотря на профилактическую антикоагуляцию [1–3]. Кроме того, в серии вскрытий отмечаются микро- и макротромбозы [4].
Для ответа на этот вопрос необходимы рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), однако это настолько актуальный клинический вопрос, который не ждет публикации результатов многоцентровых РКИ.
Опубликованы результаты ретроспективного анализа применения лечебных доз антикоагулянтов у 2773 пациентов, госпитализированных в период с 14 марта по 11 апреля 2020 года с лабораторно подтвержденным COVID-19 в 5 госпиталей Маунт-Синай (Mount Sinai) в Нью-Йорке [5].
Для оценки влияния лечебной дозы АК (включая назначение внутрь, подкожно или внутривенно) на внутрибольничную летальность использована модель пропорциональных рисков Кокса. Данные были скорректированы с учетом возраста, пола, этнической принадлежности, индекса массы тела, анамнеза артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, сахарного диабета 2 типа, использования АК до госпитализации, даты поступления. Для корректировки различий продолжительности госпитализации и начала лечения АК, продолжительность лечения AК использовалась как независимая переменная, а интубация - как зависимая от времени переменная.
Анализ выживаемости у всех госпитализированных пациентов
Из 2773 госпитализированных пациентов с COVID-19, 786 (28%) получали терапевтическую АК во время пребывания в стационаре. Медианы и интерквартильный размах составили: для продолжительности госпитализации - 5 дней (3-8 дней), времени от поступления до начала лечения АК - 2 дня (0-5 дней), длительности лечения АК - 3 дня (2-7 дней).
Пациенты, получавшие АК, были в целом тяжелее:
- У пациентов, получавших АК, исходно отмечались более высокие значения протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, лактатдегидрогеназы, ферритина, С-реактивного белка и D-димера – все являются предикторами неблагоприятного исхода.
- Пациентам, получавшим АК, с большей вероятностью потребовалась искусственная вентиляция легких (ИВЛ): 29,8% против 8,1%, р<0,001.
Несмотря на то, что пациенты, получавшие АК были тяжелее, внутрибольничная летальность составила у них 22,5% при медиане выживаемости 21 день, а у пациентов, не получавших АК - 22,8% и 14 дней соответственно (рис. 1А).
Анализ выживаемости у пациентов с ИВЛ
395 пациентам потребовалась ИВЛ. Эти пациенты представляли собой более гомогенную группу, все были в критическом состоянии. В этой подгруппе не обнаружено корреляций лабораторных маркеров с худшим прогнозом.
Среди пациентов на ИВЛ внутрибольничная летальность составила 29,1% с медианой выживаемости 21 день для получавших АК, и 62,7% и 9 дней соответственно для не получавших АК (рис. 1B).
В многомерной модели пропорциональных рисков большая продолжительность лечения АК была связана с меньшим риском смерти (скорректированное отношение рисков 0,86 в день, 95% доверительный интервал 0,82–0,89, р <0,001).
Рисунок 1. Выживаемость пациентов в зависимости от назначения антикоагулянтов
Анализ риска кровотечений
Крупное кровотечение определялось как 1) гемоглобин <7 г/дл и любое переливание эритроцитов, или 2) переливание не менее двух единиц эритроцитарной массы в течение 48 часов или 3) код диагноза – крупное кровотечение, включая внутричерепное кровоизлияние, гематомезис, мелену, язвенную болезнь с кровотечением, кровотечения из толстой кишки, прямой кишки или ануса, гематурию, глазное кровоизлияние и острый геморрагический гастрит. • Частота кровотечений: Пациенты, получавшие лечебные дозы АК: 24/786, 3% Пациенты, не получавшие лечебные дозы АК: 38/1987, 1,9% Различия статистически не значимы: р=0,2.
Из 24 пациентов, у которых были случаи кровотечения на АК, 15 (63%) имели кровотечения после начала терапии АК и 9 (37%) - до начала терапии АК.
Чаще кровотечения встречались среди интубированных пациентов (30/395; 7,5%), чем среди не интубированных (32/2378; 1,35%). Поскольку назначение системной антикоагулянтной терапии коррелировало с общей тяжестью состояния, факт большей частоты кровотечений у пациентов, получавших АК, может отражать лишь то, что эти пациенты чаще находились в критическом состоянии и нуждались в интубации.
Ограничениями этого анализа является отсутствие классификации кровотечений на незначимые и жизнеугрожающие. Вероятно, большинство этих кровотечений были управляемыми, но некоторые могли быть инвалидизирующими или привести к смерти.
В целом, данные предполагают, что избыточный риск кровотечений, ассоциированных с применением АК у пациентов с COVID-19, низкий (около 1%).
Ограничения исследования
Исследование имеет ряд ограничений: наблюдательный характер, незаметные вмешивающиеся переменные, неизвестные показания для назначения АК, отсутствие параметров для дальнейшей классификации тяжести заболевания у пациентов с ИВЛ.
Эксперт Josh Farkas (создатель сайта PulmCrit.org, associate professor of Pulmonary and Critical Care Medicine at the University of Vermont) отмечает: несмотря на то, что обсуждение результатов этого исследования сосредоточилось в основном на связи терапии АК с летальностью, это может оказаться самым неубедительным аспектом [6]. Являясь ретроспективным, исследование не выявляет причинно-следственные связи. Одним из наиболее влияющих на результаты факторов может быть «время до смерти» - у пациентов, которые живут дольше, может быть диагностирован тромбоз глубоких вен (ТГВ)/ тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и назначена терапия АК, тогда как другие пациенты могут быстро умереть, прежде чем им назначены АК. Среднее время от поступления до начала антикоагулянтной терапии составляло 2 дня с интерквартильным интервалом 0-5 дней. Поскольку большинство смертей произошло вне пределов этого 5-дневного срока, это может указывать на то, что «время до смерти» не имело столь уж большого влияния на результаты. Тем не менее, это остается проблемой, особенно при анализе «продолжительности антикоагуляции» как переменной в модели пропорциональных рисков Кокса.
Сильные стороны исследования. Оценка безопасности
Это исследование предоставляет наилучшие из имеющихся данных о безопасности терапевтической антикоагуляции у пациентов с COVID-19. Среди 786 пациентов, получавших терапевтическую антикоагуляцию, частота кровотечений (3%) была лишь немного выше, чем у пациентов без нее (2%). Поскольку определение кровотечений было довольно широким, вероятно, большинство геморрагических событий не имело значимых последствий.
Конечно, это ретроспективный анализ. В частности, пациентам были назначены терапевтические дозы АК, если они были клинически оценены как адекватные кандидаты для антикоагуляции (без чрезмерного риска кровотечения). Таким образом, частота кровотечений могла бы быть другой, если бы антикоагулянтная терапия назначалась без учета факторов риска. Однако, решение о назначении терапевтической антикоагуляции всегда основывается на клиническом суждении, и можно считать, что результаты этого исследования отражают клиническую реальность.
Значение результатов для клинической практики
Несмотря на ограничения исследования, его результаты показывают, что терапевтическая антикоагуляция может быть ассоциирована с улучшением исходов среди пациентов, госпитализированных с COVID-19. Однако, необходимо оценивать баланс между потенциальными преимуществами применения терапевтической антикоагуляции и риском кровотечений, и, следовательно, подход должен быть индивидуализирован. Связь между внутрибольничным использованием АК и ИВЛ, вероятно, отражает факт резервирования АК для пациентов с более тяжелым клиническим течением заболевания. Интересно, что связь применения АК с улучшением выживаемости после корректировки по потребности в ИВЛ сохранялась.
Эти данные, полученные из большой когорты пациентов в США, дают клиническое обоснование для принятия решения при ведении пациентов, госпитализированных с COVID-19. Необходимы проспективные РКИ, чтобы определить, дает ли терапевтическая антикоагуляция преимущество в выживаемости госпитализированных пациентов с COVID-19.
Заключение
Представлены результаты многоцентрового ретроспективного исследования у 2773 пациентов, госпитализированных с COVID-19, из которых 786 (28%) получили терапевтические дозы АК.
Терапевтическая антикоагуляция, по-видимому, коррелирует с улучшением выживаемости в подгруппе пациентов, которые были интубированы. Однако это следует интерпретировать с особой осторожностью из-за многочисленных потенциальных влияющих факторов.
Риск терапевтической антикоагуляции был низким - с частотой кровотечений лишь немного выше, чем у пациентов, которые ее не получали: 3% против 2%.
Необходимы дополнительные доказательства в отношении пользы и риска терапевтической антикоагуляции при COVID-19 (в идеале в форме многоцентрового РКИ). В ожидании таких доказательств, это исследование предполагает, что терапевтическая антикоагуляция является обоснованным вмешательством у многих пациентов.
В настоящее время решения, касающиеся дозирования антикоагулянтов, должны быть индивидуализированы (например, учет лабораторных параметров, терапии другими антитромботическими препаратами, клинических факторов риска тромбоза или кровотечения, степени вероятности ТГВ/ТЭЛА, возможности выполнения обследования на предмет ТГВ/ТЭЛА).
- Llitjos J, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. April 2020. doi:10.1111/jth.14869
- Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. May 2020. doi:10.1007/ s00134-020-06062-x
- Klok F, Kruip M, van der, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. April 2020. doi:10.1016/ j.thromres.2020.04.013
- Menter T, Haslbauer J, Nienhold R, et al. Post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings of lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology. May 2020. doi:10.1111/his.14134
- Paranjpe I, Fuster V, Lala A, et al. Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19. Journal of the American College of Cardiology. May 2020. doi:10.1016/ j.jacc.2020.05.001
- PulmCrit – Thrombosis update in COVID-19: Data from the Mount Sinai system in NYC. https://emcrit.org/pulmcrit/ sinai/
Источник: ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»
