Марат Владиславович Ежов: семейная гиперхолестеринемия — буквально жизнь на волоске

Семейная гиперхолестеринемия — наследственное нарушение липидного обмена, выявляемость которого в популяции обычно не превышает 1%. Когда врач должен заподозрить патологию, на какие показатели лучше «опираться», какова роль липопротеида(а), нужно ли генетическое тестирование «Союз Докторов» обсудил с Президентом «Национального общества по изучению атеросклероза» д.м.н., профессором Маратом Владиславовичем Ежовым.

Марат Владиславович Ежов — д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории нарушений липидного обмена НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова», Президент Национального общества по изучению атеросклероза (НОА).

— Каково число не диагностированных случаев семейной гиперхолестеринемии в России?

Марат Владиславович Ежов: Семейная гиперхолестеринемия — нерешенная медицинская и медико-социальная проблема мирового масштаба.

В большинстве стран мира она диагностируется крайне редко. Считается, что менее 1% случаев в популяции выявляются своевременно по факту высокого уровня общего холестерина или холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Есть страны-лидеры, где стали внедрять программы скрининга.

Чаще используют каскадный и оппортунистический скрининг.

Каскадный — от первого индексного случая проводят скрининг родственников первой, второй линии, возможно третьей линии родства.

Оппортунистический (от англ. opportunity, «возможность») — человек приходит в медицинское учреждение, врач, подозревая заболевание, направляет на скрининг.

Отсутствие диагностики и скрининга опасно, что человек с семейной гиперхолестеринемией внезапно умрет в 20, 30 или 40 лет. Первый вопрос в таких случаях — а какой у него уровень холестерина?

Осведомленность о холестерине в нашей популяции в последние десятилетия возросла с 15-20 до 40%. В нашей стране налажен скрининг на общий холестерин в рамках первого этапа диспансеризации. 

Это меня удручает, потому что более половины наших граждан не хотят знать свой уровень холестерина. Хотя в рамках первого этапа диспансеризации показатель определяют всем.

Возможность своевременного выявления наследственной гиперхолестеринемии в нашей стране есть. Определять уровень холестерина начинают с 18 лет, хотя в крайних проявлениях при наследственной форме атеросклероз начинается гораздо раньше 18 лет.

— Вы сказали, выявляемость менее 1% в популяции, а какова распространенность?

Марат Владиславович Ежов: В России распространенность семейной гиперхолестеринемии выше стран Европы: там 1 на 300 человек, у нас — 1 на 200 человек. В пересчете на абсолютные числа это порядка 800 тыс. человек. То есть почти миллион, а выявляют у 1%.

В России зачастую заболевание диагностируют, когда случилось первое сердечно-сосудистое осложнение: мозговой инсульт, инфаркт миокарда или, допустим, тяжелая стенокардия. Взяли анализ крови, а холестерин 12 ммоль/л. Для пациента это открытие и трагедия, конечно. Поэтому еще раз подчеркну важность диспансеризации в поликлинических условиях для первичной профилактики сердечно-сосудистых атеросклеротических заболеваний.

— Когда врач должен заподозрить семейную гиперхолестеринемию и направить на диагностику?

Марат Владиславович Ежов. При уровне общего холестерина 8 ммоль/л и выше, холестерина ЛНП 5 ммоль/л и выше у взрослых.

Для врача это «красный флажок», при таком уровне холестерина нужно заниматься поиском причины и исключать семейную гиперхолестеринемию.

Лучше ориентироваться на второй показатель. Общий холестерин может быть 8 ммоль/л, но «внутри него» также холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛВП), который раньше называли «полезным». Если его уровень 2,5 ммоль/л, на ЛНП останется 4-4,5 ммоль/л — это не будет истинной семейной гиперхолестеринемией.

При уровне общего холестерина 8 ммоль/л и выше, холестерина ЛНП 5 ммоль/л и выше у взрослых необходимо заниматься поиском причины и исключать семейную гиперхолестеринемию. Для врача это «красный флажок».

Для холестерина не существует понятия «норма». Почему? У нас разный набор факторов риска, разная наследственность и анамнез.

В итоге выделяют 4 категории сердечно-сосудистого риска. Низкий, умеренный, высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск развития инфаркта, инсульта или смерти в ближайшие 10 лет.

В зависимости от категории риска будет ясен целевой уровень холестерина ЛНП. Это и будет персональная норма.

— В России диагностикой наследственной гиперхолестеринемии занимаются кардиологи или специализированные центры?

Марат Владиславович Ежов: Нами разработана концепция липидных центров и липидных кабинетов для своевременного выявления сложных, в том числе наследственных, нарушений липидного обмена.

Сейчас при подозрении терапевт или врач общей практики должен направить на исследование липидного профиля, потом — к кардиологу.

Внутри кардиологии выделили субспециальность — липидолог, хотя официально такой специальности нет.

Липидологом должен быть каждый врач, нарушения липидного обмена в нашей популяции — это 75% человек с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов или липопротеида(а).

Примерно 10 лет назад мы разработали концепцию липидных центров, но как система по всей стране центры пока не заработали.

— Какой скрининг рекомендован в клинических рекомендациях при постановке диагноза?

Марат Владиславович Ежов. При подозрении на семейную (наследственную) гиперхолестеринемию — это каскадный скрининг, начиная с родственников первой линии родства.

Липидологом должен быть каждый врач, нарушения липидного обмена в нашей популяции — это 75% человек с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов или липопротеида(а).

— Скрининг распространяется на детей?

Марат Владиславович Ежов. Да, скрининг включает детей.

— Есть различия при постановке диагноза гетерозиготной и гомозиготной гиперхолестеринемии?

Марат Владиславович Ежов: Конечно. При гомозиготной форме свои критерии.

По последним европейским рекомендациям мы подозреваем гомозиготную форму при холестерине ЛНП выше 10 ммоль/л, гетерозиготную форму — выше 5 ммоль/л, это без терапии.

При гомозиготной форме инфаркт миокарда может случиться в возрасте 5-10 лет. Такие случаи описаны.

— Диагноз семейной гиперхолестеринемии требует генетического тестирования или только соответствия критериям?

Марат Владиславович Ежов. Для гетерозиготной формы разработаны диагностические критерии Dutch Lipid Clinic Network — шкалы Голландских липидных клиник. Мы проверяли на нашей популяции — критерии работают.

Там пять признаков, все прописано в клинических рекомендациях. Генетическое исследование идет только пятым пунктом. Если человек набирает 6 баллов и более без генетического анализа — диагноз считается определенным или вероятным.

При значениях холестерина ЛНП 8,5 ммоль/л сразу получает 8 баллов, диагноз считается определенным, генетика не нужна.

Но если пациент набирает 5 баллов и менее, вопрос можно закрыть, несмотря на «рубежные значения» показателей.

Если говорить о генетике, при наследственных формах наблюдается поломка в трех генах — LDLR (кодирует рецептор ЛНП), APOB или PCSK9. Передается по аутосомно-доминантному пути наследования.

Если хотя бы от одного из родителей человек получил патогенную аллель, холестерин ЛНП будет выше 5 ммоль/л. Хотя есть еще серая зона от 4 до 5 ммоль/л, когда может быть выявлен патогенный вариант гена.

Мы должны лечить не факт высокого холестерина, а разобраться в причине, дальше внимательно искать проявления атеросклероза — поражение сосудов. Если мы их не находим, а диагноз доказан, независимо от возраста, нужно начинать лечение.

При высокой вероятности семейной гиперхолестеринемии или когда существуют сомнения можно сделать генетический анализ. Исследование однократное, но снимает все вопросы.

— Зависит ли эффективность лекарственной терапии от гена, в котором наблюдается поломка?

Марат Владиславович Ежов: Лечение назначают не по результатам генетического исследования, а на основании клинического диагноза.

В рекомендации включены три класса препаратов для снижения холестерина у взрослых.

— Каков алгоритм лечения гетерозиготной и гомозиготной форм в утвержденных клинических рекомендациях Минздрава?

Марат Владиславович Ежов: Алгоритм не изменился. Начинать надо со статинов. Если нет атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, но диагноз семейной гиперхолестеринемии подтвержден, статин назначается в максимальной дозе.

Затем второй класс препаратов, нарушающих всасывание холестерина в тонком кишечнике. Скорее всего этого будет недостаточно для достижения целевого уровня холестерина ЛНП 1,8 ммоль/л.

Затем назначают инъекционную или таргетную терапию. Это два моноклональных антитела — алирокумаб, эволокумаб, и инклисиран, использующий механизм интерференции РНК.

Аферез липопротеидов используют при резистентной гетерозиготной форме и во всех случаях гомозиготной.

При гомозиготной форме рецепторы для захвата холестерина в печени отсутствуют, уровень холестерина ЛНП может достигать 25 ммоль/л. Назначаются пять классов препаратов, включая два незарегистрированных в стране, которые закупают через благотворительный фонд. При гомозиготной форме все средства хороши, включая аферез.

При нарушениях липидного обмена нужно говорить пациенту: если не будешь пить лекарства, можешь умереть молодым, причем внезапно.

Болезнь коварная. Коронарные артерии узкие. При высоком холестерине бляшки в первую очередь образуются там. Это та самая жизнь на волоске, как в сказке. И мы должны искать средства для продления этой жизни.

— При нарушениях липидного обмена часто повышен липопротеид(а)?

Марат Владиславович Ежов: В трети или четверти случаев, липопротеид(а) «забирает» часть случаев на себя.

Это не истинная семейная гиперхолестеринемия, которая обусловлена классическими мутациями в трех генах.

Коронарные артерии узкие. При высоком холестерине бляшки в первую очередь образуются там. Это та самая жизнь на волоске, как в сказке.

— В России недавно появился препарат с принципиально новым механизмом действия — инклисиран. Есть ли четкая позиция кардиологических сообществ, когда вводить инклисиран, когда моноклональные антитела?

Марат Владиславович Ежов: Таргетные препараты одинаково снижают уровень холестерина ЛНП — от 50 до 60% от исходных значений.

Мишень у таргетных препаратов одна, принцип работы — разный.

Механизм работы инклисирана отличается от моноклональных антител. Это малая интерферирующая РНК, которая попадает в гепатоцит, причем проникает не через рецепторы ЛНП, а другие каналы.

Малая интерферирующая РНК комплементарна человеческой матричной РНК, на нее садится, как пазл, не позволяя передавать информацию для синтеза PCSK9. Связь довольно прочная, поэтому препарат вводится редко.

В российские рекомендации по нарушению липидного обмена таргетные препараты включили через запятую.

У них разная доказательная база. Снижение риска сердечно-сосудистых исходов при применении моноклональных антител доказали в крупных рандомизированных исследованиях.

У инклисирана подобные исследования с оценкой исходов пока не завершены. Как будут результаты, станет понятно, как дифференцировать лечение.

— Когда начинают лечение детей с семейной гиперхолестеринемии?

Марат Владиславович Ежов. При гомозиготной форме возраст вообще не имеет значения. Диагноз поставлен в два года — лечение начинаем в два года. Есть нюансы — в каких дозах и какие лекарства давать.

Тема нарушений липидного обмена у детей является весьма актуальной.

Очень важно выявлять больных с наследственной гиперхолестеринемией на том этапе, когда у них еще отсутствует атеросклеротическое повреждение сосудистой стенки – то есть в детстве. И здесь очень важно не опоздать, поскольку под наблюдением наших коллег-педиатров находятся дети в возрасте 6-7 лет, у которых уже имеются атеросклеротические бляшки в сосудах.

Именно в детском возрасте профилактическое вмешательство является наиболее эффективным.

С другой стороны, вторичные дислипидемии могут быть одним из проявлений соматического, эндокринного или тяжелого наследственного заболевания, которые чаще всего манифестируют именно в детском возрасте.

При наследственной дислипидемии повышение уровня холестерина чаще всего не сопровождается жалобами и клиническими симптомами.

В очень редких случаях на коже век или в области над локтевыми, коленными, голеностопными суставами можно обнаружить холестериновые отложения — так называемые ксантомы. Они имеют вид нежных, желтоватых или цвета нормальной кожи безболезненных узелков эластичной консистенции.

Поэтому до 8-9 лет желательно определить уровень холестерина каждому ребенку. Особенно это необходимо сделать, если в семье есть бабушки и дедушки, рано перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, операции по восстановлению проходимости сосудов — такие, как стентирование, или аортокоронарное шунтирование.

Исследовать уровень холестерина следует также детям, в случаях, когда выраженная гиперхолестеринемия имеется у одного из родителей, а также родных братьев и сестер.

При гомозиготной форме с 12-ти лет разрешен эволукимаб. Для лечения гетерозиготной формы с 8-10 лет одобрены статины и эзетимиб, начиная с восьми лет — алирокумаб.

— Диета важна при семейной гиперхолестеринемии?

Марат Владиславович Ежов: Диета важна всегда. Надо просто соблюдать принципы питания — что не есть совсем, что ограничивать. Они изложены в клинических рекомендациях.

Надо ограничивать животные жиры. Самые опасные продукты — легкие углеводы и трансжиры.

— Вы сказали, что препараты для лечения гомозиготной формы закупает «Круг Добра»?

Марат Владиславович Ежов. Ломитапид и эвинакумаб — препараты для лечения именно гомозиготной формы болезни.

Мы добились обеспечения ломитапидом нескольких пациентов в нашей стране. Возможно появление в нашей стране и эвинакумаба.

Если «подключить» оба препарата, у пациента есть шанс даже для достижения целевых значений. У препаратов разные механизмы снижения холестерина. Им безразлично наличие рецепторов, у этой когорты пациентов рецепторов просто нет.

— Сколько живут пациенты с семейной гиперхолестеринемией?

Марат Владиславович Ежов. Продолжительность жизни гетерозиготных больных в передовых странах не отличается от обычного человека в популяции. Гомозиготные пациенты живут на три десятилетия меньше, у нас в стране, думаю, на пять десятилетий меньше. В ближайшем будущем мы сможем продлить жизнь даже гомозиготным пациентам.

Но есть нюансы. Классическая гомозигота — очень редкий вариант, с очень малой продолжительностью жизни. Когда мутации в генах PCSK9 и гена аполипопротеина B может быть более мягкое течение, но формально это тоже гомозиготный фенотип.

Гомозиготная гиперхолестеринемия — абсолютно орфанное заболевание, таких пациентов единицы.