Минздрав обновил клинические рекомендации по лекарственному поражению печени. В документе изложены механизмы развития, алгоритм диагностики с учетом отклонений лабораторных показателей, подходы к отмене подозреваемых жизненно важных лекарств.
Источник:
Клинические рекомендации Минздрава «Лекарственные поражения печени (ЛПП)», 2025 год
Определение
Лекарственное поражение печени — повреждение печени, вызванное любым лекарством, фитопродуктами, БАД.
Механизмы
Прямой. Вызван средством с предсказуемым дозозависимым эффектом. Развивается в течение 1–5 дней при достижении высоких терапевтических доз или превышающих. Такой механизм повреждения наблюдается при приеме парацетамола, метотрексата.
Идиосинкразический. Подозреваемое средство без гепатотоксического потенциала, поражение не зависит от дозы. Токсический эффект непредсказуем, индивидуален, чаще обусловлен генетическими особенностями пациента. Развивается через нескольких дней, месяцев, лет.
Такой механизм наблюдается при поражениях печени на фоне приема амоксициллина и клавулановой кислоты, цефалоспоринов, изониазида, нитрофурантоина.
Непрямой. Опосредованное воздействие средства на иммунные реакции, метаболические процессы, другие органы и системы. Развивается медленно, в течение месяцев.
Такой механизм возможен при поражениях печени на фоне применения ингибиторов контрольных точек, моноклональных антитела к CD20, ингибитор протеинкиназы.
Распространенность в России
Острые лекарственные поражения наблюдаются у 2,7% госпитализированных больных. Точные эпидемиологические данные отсутствуют.
Классификация
В документе приведено несколько классификаций поражений печени в зависимости от типа, длительности, тяжести поражений.
По типу повреждения печени. В зависимости от преобладания повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) или щелочной фосфатазы (ЩФ) выделяют:
гепатоцеллюлярный,
холестатический,
смешанный типы.
По длительности повреждения печени.
Острое: менее 3 месяцев (гепатоцеллюлярный тип), менее 6 месяцев (холестатический тип).
Персистирующее: более 3 месяцев (гепатоцеллюлярный тип), более 6 месяцев (холестатический тип).
Хроническое: более 1 года.
По степени тяжести
Легкое поражение: 5-кратное и выше увеличение АЛТ от верхней границы нормы или 2-кратное и выше ЩФ, общий билирубин ниже 2-кратного увеличения от верхней границы нормы.
Умеренное поражение: 5-кратное и выше увеличение АЛТ от верхней границы нормы или 2-кратное и выше ЩФ, 2-кратное и выше повышение общего билирубина или наличие симптомов гепатита: утомляемости, слабости, тошноты, рвоты, боли в правом подреберье, кожного зуда, сыпи, желтухи, снижения аппетита, немотивированного, непреднамеренного снижения массы тела.
Тяжелое поражение: 5-кратное и выше увеличение АЛТ от верхней границы нормы или 2-кратное и выше ЩФ, 2-кратное и выше повышение общего билирубина или наличие симптомов гепатита (см. умеренную)
и
как минимум присутсвует один из критериев: МНО>1,5, асцит и (или) энцефалопатия, продолжительность заболевания <26 недель, отсутствие цирроза печени, острая недостаточность другого органа вследствие лекарственного поражения печени.
Фатальное: смерть или трансплантация печени.
Фенотипы
Разнообразны, могут имитировать практически любой вариант острого или хронического заболевания печени.
Классификации по фенотипам отсутствует.
Симптомы и признаки
Зависят от лабораторного типа, клинического фенотипа, тяжести повреждения печени, острого или хронического течения. Может протекать бессимптомно.
Типичные признаки гепатоцеллюлярного типа: утомляемость, слабость, иногда — ощущение тяжести в правом подреберье, желтуха при повышении билирубина крови (за счет обеих фракций).
Типичные признаки холестатического типа: кожный зуд (на теле следы расчесов), нарушение сна, желтуха (повышение прямого билирубина).
Некоторые формы имеют специфическую симптоматику.
Лекарственно-индуцированный аутоиммунноподобный гепатит (ЛИ-АПГ). Слабость, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, лихорадка, боль в суставах, желтуха, потемнение мочи, осветление кала, гепатомегалия, боль или дискомфорт в правом подреберье.
Основное отличие ЛИ-АПГ от истинного аутоиммунного гепатита — отсутствие рецидивов после отмены иммунодепрессантов.
DRESS-синдром. Сыпь с эозинофилией в лабораторных тестах, озноб, лихорадка, лимфаденопатия, системные симптомы, связанные с вовлечением в процесс внутренних органов и печени.
Сыпь пятнисто-папулезная, иногда — везикулы, буллы, пустулы, пурпура, отек лица, хейлит и эритродермия.
Вовлечение печени: от бессимптомного повышения трансаминаз и ЩФ до обширного некроза печени с увеличением уровня АЛТ в 10 раз и клиническими признаками печеночной недостаточности с коагулопатией, печеночной энцефалопатией и желтухой.
Может быть пневмонит, миокардит, перикардит, нефрит и колит.
Наблюдается лейкоцитоз, в 90% случаев эозинофилия и в 40% мононуклеоз.
Повышение уровня печеночных ферментов может сохраняться в течение многих месяцев после разрешения DRESS-синдрома.
Поражение печени на фоне применения ингибиторов иммунных контрольных точек может протекать в виде иммуноопосредованного гепатита и вторичного склерозирующего холангита.
Иммуноопосредованный гепатит. Диагноз исключения. Среднее время до развития клинической картины — 47 дней, среднее время до пика АЛТ — 71 день.
Наблюдается слабость, иногда повышение температуры тела, тяжесть и боль в правом подреберье, желтуха. При развитии печеночной недостаточности, присоединяется энцефалопатия и коагулопатия.
Чаще соответствует гепатоцеллюлярному типу, может быть смешанный тип поражения.
Лекарственно-индуцированный вторичный склерозирующий холангит (ЛИ-ВСХ). Наблюдаются слабость, лихорадка, кожные элементы, боль в спине, потеря аппетита и рвота, диарея, абдоминальная боль или дискомфорт, желтуха.
Повышается билирубин, ЩФ, ГГТ, трансаминазы, IgG.
Стеноз внутри- и внепеченочных желчных протоков, в том числе с множественными стриктурами, расширение и преимущественно диффузное утолщение стенки желчных протоков.
В среднем развивается через 55 дней от начала лечения.
При лечении ингибиторами иммунных контрольных точек, развитии холестаза с увеличением активности ЩФ 2-й степени и выше (по CTCAE) целесообразно для диагностики использовать методы визуализации билиарного дерева.
Диагностические критерии
Для постановки диагноза должна быть причинно-следственная связь между применением лекарства, БАД или фитопродукта в сочетании с одним и более признаков:
повышение от верхней границы нормы:
5-кратное и более АЛТ,
2-кратное и более ЩФ (при отсутствии известного заболевания костной ткани),
3-кратное и более АЛТ + выше 2-кратного общего билирубина (ОБ),
наличие клинически значимых симптомов, повышение АЛТ, ЩФ, ОБ при этом ниже указанного уровня,
гистологические и визуализирующие исследования убедительно говорят о повреждении печени, но повышение АЛТ, ЩФ, ОБ ниже указанного уровня,
2-кратное АЛТ у пациентов с риском тяжелого повреждения (предшествующая болезнь печени с тяжелым повреждением).
Если АЛТ, ЩФ, ОБ повышены до приема подозреваемого средства, кратность повышения считают от средних значений до воздействия.
Если аспартатаминотрансфераза (АСТ) выше АЛТ (при отсутствии поражения мышечной ткани), в диагностических критериях используют АСТ.
Повышение ЩФ из-за поражения печени может быть подтверждено повышением ГГТ.
Рекомендованные дополнения Минздрава к диагностическим критериям
При фоновых тяжелых болезнях печени и факторах риска тяжелого течения поражения печени используют более низкие лабораторные критерии (повышение от верхней границы нормы):
2-кратное повышение АЛТ или 2-кратное повышение конъюгированного билирубина или повышение АСТ, ЩФ, общего билирубина, один из показателей повышен 2-кратно.
Лабораторная диагностика
При подозрении на лекарственное поражение печени всем пациентам проводят общий анализ крови, оценку АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, общего, конъюгированного, свободного билирубина, альбумина, МНО, ПТВ в крови.
При подозрении на поражение печени гепатоцеллюлярного типа оценивают IgG, сывороточные аутоантитела крови: антинуклеарные (АНА) и антигладкомышечные (АГМА) антиетла методом НИФ.
При подозрении на поражение печени холестатического и смешанного типа исследуют антимитохондриальные антитела (AMA) и антинуклеарные (АНА) антитела методом нРИФ в крови с определением типа свечения.
Коэффициент R
Коэффициент рассчитывают всем пациентам с подозрением на лекарственное поражение печени. Это соотношение кратности повышения АЛТ и ЩФ к верхней границе нормы (ВГН). Позволяет проводить дифференциальную диагностику.
Коэффициент R = AЛТ/AЛТвгн, поделенное на отношение ЩФ/ЩФвгн.
Гепатоцеллюлярный тип поражения: R≥5.
Холестатический тип поражения: R≤2.
Смешанный тип: R>2<5.
Дифференциальная диагностика
Основные принципы и алгоритм изложены в материале «Минздрав предложил алгоритм диагностики лекарственных поражений печени»
Инструментальные исследования
Всем пациентам при подозрении на лекарственное поражение печени проводят УЗИ органов брюшной полости.
При холестатическом и смешанном типе дополнительно рекомендованы магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ), эндосонография панкреатобилиарной зоны.
При гепатоцеллюлярном типе дополнительно проводят УЗ-допплерография сосудов брюшной полости.
При подозрении на поражение сосудов печени или новообразование показана КТ органов брюшной полости с в/в болюсным контрастированием.
Биопсия печени
Чрескожную биопсию печени под контролем УЗИ или при помощи лапароскопии проводят только, когда результаты могут повлиять на тактику ведения или прогноз, неинвазивные методы не обеспечили достаточной информацией.
Иные исследования
Для установления причинно-следственной связи между поражением печени и применением лекарства, БАД или растительного препарата рекомендована шкала RUCAM и ее модификации.
Оценку прогноза проводят с помощью закона Хая и его модификации. Для прогноза, а также тактики лечения рекомендовано определить показатель MELD или его модификации.
При поражениях печени парацетамолом прогноз оценивают и выбирают тактику лечения по критериям King’s College Hospital.
Решение об отмене подозреваемого средства
Рекомендовано отменить подозреваемое лекарство, БАД или растительный препарат, за исключением случаев приема жизненно необходимых лекарств и отсутствия альтернативных вариантов.
Решение об отмене жизненно необходимого лекарства
Принимают при соответствии критериям:
повышение АЛТ или АСТ выше 8-кратного от верхней границы нормы,
выше 5-кратного повышение АЛТ или АСТ более 2-х недель,
выше 3-кратного повышение AЛT или AСT и выше 2-кратного общего билирубина или выше 1,5-кратного повышение МНО,
выше 3-кратного повышение АЛТ или ACT и клинические симптомы (слабость, тошнота, рвота, боли или болезненность при пальпации в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, сыпь) и (или) эозинофилия.
Лекарственные поражения печени противоопухолевыми препаратами
В рекомендациях, утвержденных Минздравом, решение по модификации дозы или отмены противоопухолевого препарата принимают, исходя из рекомендаций для конкретного лекарства.
При поражении печени ингибиторами иммунных контрольных точек для модификации дозы или отмены руководствуются степенью гепатотоксичности по шкале CTCAE:
G2: временно прекратить лечение до достижения G1, 2
G3—G4: перманентно прекратить лечение до достижения G2.
Селперкатиниб
АСТ или АЛТ уровня G3—4: воздержаться от дозы до снижения до G1 или исходного уровня. Снизить дозу на два уровня и контролировать АЛТ, АСТ еженедельно. Увеличить на один уровень дозу минимум через 2 нед.
Капматиниб
АСТ или АЛТ уровня G3 без повышения билирубина: приостановить прием препарата до восстановления исходного уровня трансаминаз.
АСТ или АЛТ уровня G4, присутствуют критерии закона Хая: прекратить прием препарат без возобновления.
Энтректиниб
АЛТ или АСТ уровня G3—G4: приостановить прием препарата до восстановления уровня G1 или исходного. Возобновить в той же дозе, если событие G3 разрешилось в течение 4 недель или возобновить в уменьшенной дозе при повторных повышениях до G3 или повышении до G4.
Повторяющиеся повышения АЛТ/АСТ до G4, присутствие критериев закона Хая: прекратить прием препарат без возобновления.
Полатузумаб ведотин
Воздержаться от введения препарата при 1,5-кратном повышении билирубина от верхней границы нормы. При меньших значениях показателя и повышении АСТ коррекция не требуется.
Ларотректиниб
Снизить начальную дозу на 50% при циррозе печени Child-Pugh B и C.
Приостановить применение, изменить дозировку или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести гепатотоксичности.
Биниметиниб
АЛТ и АСТ уровня G2: коррекция не требуется, если через 2 нед. не наступает улучшение, прекратить лечение до улучшения состояния до G0—1 или исходного уровня, возобновить в той же дозе.
АСТ или АЛТ уровня G3—4: при первом эпизоде G3—4 (или рецидиве G2) приостановить лечение на ≤4 нед. Если снизятся до G0—1 или исходного, возобновить в той же дозе, если без улучшений, отменить препарат.
Повторный эпизод: рассмотреть возможность постоянного прекращения лечения.
При умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуемая доза составляет 30 мг 2 раза в сутки.
Абемациклиб
АЛТ и АСТ уровня G1—2: коррекции не требуется.
АЛТ и АСТ уровня G3: отмена препарата до восстановления до G0—1 или исходного, затем возобновить прием в уменьшенной дозе.
АЛТ и АСТ уровня G4 или присутствуют критерии закона Хая: прекратить прием препарат без возобновления.
Лекарственная терапия
Ацетилцистеин вводят парентерально 150 мг/кг в течение 15 минут, далее — 50 мг/кг в течение 4 ч и 100 мг/кг в течение 16 ч при поражении печени парацетамолом.
Левокарнитин при поражении печени вальпроевой кислотой вводят однократно внутривенно капельно в дозе 100 мг/кг (но не более 6 г) со скоростью инфузии 30 мин. с последующим переходом на дозу 15 мг/кг внутривенно капельно каждые 4 ч до стабилизации состояния.
Урсодезоксихолевая кислота показана при холестатическом типе, при поражениях печени на фоне антибиотиков, противоопухолевой или иммунодепрессивной терапии (при отсутствии выраженной печеночной недостаточности).
Урсодезоксихолевую кислоту при поражениях на фоне антибиотиков и холестатическом типе назначают в дозе 10–15 мг/кг/сутки. При поражениях на фоне противоопухолевой и иммунодепрессивной терапии — в дозах 10–40 мг/сутки.
Адеметионин показан при поражениях на фоне противоопухолевой или иммуносупрессивной терапии (метотрексат, ГК), антибиотиков.
Фосфолипиды назначают беременным при поражениях печени на фоне гормональной терапии гестагенами или гестаген-эстрогенами. Также фосфолипиды рекомендованы в клинических ситуациях, возникших на фоне применения антибиотиков.
Глицирризиновая кислота + фосфолипиды рекомендованы при поражениях печени на фоне противотуберкулезной и противоопухолевой терапии.
Орнитин показан при противоопухолевой терапии и поражениях с печеночной энцефалопатией, для улучшения клинико-лабораторных показателей печени и сохранения запланированных протоколов терапии, на фоне исходного заболевания печени и появления/усиления печеночной энцефалопатии.
Инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота применяют при поражениях на фоне противотуберкулезной и антихеликобактерной терапии, противоопухолевой, антипсихотической терапии для улучшения клинико-лабораторных показателей печени и сохранения запланированных протоколов терапии,
Бициклол рекомендован при поражениях гепатоцеллюлярного и смешанного типа на фоне противоопухолевой и противотуберкулезной терапии, статинов.
Морфолиния тиазотат при поражениях на фоне антибиотиков.
Трансплантация печени
Проводится при выраженной печеночной недостаточности при лекарственных поражениях печени.
Для простоты восприятия изложили рекомендации Минздрава по лекарственным поражениям печени в карточках.
