Иммунология развивается стремительно, обгоняя практически все остальные дисциплины. Среди значимых изменений последних лет можно выделить несколько ключевых событий. Смена номенклатуры первичных иммунодефицитов, которые получили название врожденные дефекты иммунной системы (ВДИ), и расширение классификации с включением новых нозологических форм.
Накопление данных происходит настолько быстро, что классификацию пересматривают каждые два года. Произошла трансформация представления о дебюте врожденных дефектов иммунитета, который возможен в любом возрасте, число взрослых с как минимум равно числу детей. Появились эффективные препараты, повышающие продолжительность и качество жизни таких пациентов. Наконец, развитие трансплантации стволовых клеток костного мозга, которая позволяет полностью излечить от ВДИ. Трансплантация проводится не только детям, но и взрослым.
Как распознать врожденные дефекты, почему дебют часто происходит во взрослом возрасте, какие «красные» флаги должны побудить врача исключать патологию, «Союз Докторов» обсудил с руководителем отделения иммунопатологии клиники ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, доцентом кафедры клинической иммунологии РНИМУ им. Пирогова, д.м.н. Еленой Александровной Латышевой.
Интервью помог организовать благотворительный фонд «Подсолнух».
— Какие глобальные изменения произошли в классификации первичного иммунодефицита?
Елена Александровна Латышева. Учитывая более глубокое понимание механизмов иммунодефицитных состояний, изменилась номенклатура. С момента первого упоминания генетически обусловленные заболевания иммунной системы назывались первичными иммунодефицитами.
Сегодня этот термин считается устаревшим, более правильно называть их — врожденные дефекты иммунной системы (ВДИ).
Это сделано, чтобы сломать привычный шаблон — «иммунодефицит равно инфекция и дефицит тех или иных факторов иммунной защиты».
Почему важно понимать, что это не только инфекции? В клинической картине помимо инфекций в равной степени могут присутствовать аутоиммунные осложнения, патологическая лимфопролиферация (увеличение лимфоузлов и селезенки), гранулематозное поражение органов (например, изменения в легких, напоминающие саркоидоз), симптомы, схожие с воспалительными заболеваниями кишечника, опухоли и др.
Мутации в генах могут вызывать не только нарушение синтеза белков, или дефицит, мутации могут приводить к синтезу белков с измененными, новыми свойствами (например, более активных), которые принимают участие в работе иммунной системы, вызывая симптомы ВДИ.
В результате среди симптомов появляются не только инфекции, но и иммунная дисрегуляция, о которой я упомянула ранее. Это уже не дефицит, а совершенно новый сигнальный путь, по-другому работающий.
— Сколько нозологий включает новая классификация?
Елена Александровна Латышева. Это самая быстро развивающаяся классификация, потому что каждый год открываются новые и новые дефекты.
Последний пересмотр был в 2024 году, на тот момент классификация содержала 559 форм. Запомнить все невозможно, поэтому иммунологи — непрерывно читающие люди.
Врожденные дефекты иммунной системы — огромная и разнородная патология. Это орфанные (редкие) заболевания, некоторые формы представлены единичными пациентами в разных странах, некоторые — встречаются относительно часто.
Хотя заболевания редкие, мы понимаем, что встречаются они намного чаще, чем считалось ранее. И доказательством этого стал неонатальный скрининг.
— Иммунодефициты включили в неонатальный скрининг?
Елена Александровна Латышева. Неонатальный скрининг, включающий теперь тест на врожденные дефекты иммунной системы, внедрен в течение последних двух лет.
Он не позволяет обнаружить всех пациентов с ВДИ, но выявляет самых тяжелых в первые дни жизни. Это позволяет своевременно провести единственно возможное для этих пациентов лечение — трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Оно более эффективно в ранние сроки после рождения, когда еще не случилось тяжелых инфекций, ухудшающих прогноз.
— Врожденные дефекты иммунной системы — это болезнь детей или взрослых?
Елена Александровна Латышева. До недавнего времени считалось, что взрослых пациентов с иммунодефицитом не существует, они не доживают до взрослого возраста. Однако улучшение диагностики и лечения привело к тому, что пациенты с успехом преодолевают границу в 18 лет, а при некоторых формах имеют общепопуляционную продолжительность жизни.
Еще одним переворотом в мышлении врачей и пациентов стало понимание, что несмотря на генетический дефект, у достаточно большого числа пациентов дебют заболевания случается во взрослом возрасте — в 30-40 и более лет, когда настороженность врача в отношении генетических заболеваний снижается.
Сегодня взрослые пациенты в международных регистрах составляют больше половины больных. У них более «мягкие» дефекты иммунной системы, которые проявляются не столько тяжелыми, сколько плохо поддающимися лечению рецидивирующими инфекциями. Не всегда это сепсис, менингит или симптомы, при которых зовут иммунолога.
Более того, в клинической картине основную роль могут играть не инфекции, а симптомы иммунной дисрегуляции — воспалительные заболевания кишечника, саркоидоподобные изменения в легких, цтопении — снижение тромбоцитов, лейкоцитов и др.
Эти пациенты годами наблюдаются у смежных специалистов и получают симптоматическую терапию, которая без направленной коррекции иммунного дефекта не позволяет стабилизировать состояние пациента. За годы неэффективной терапии пациент приобретает необратимые осложнения.
Учитывая, что клиническая картина разнообразна (такой пациент может попасть к гематологу, онкологу, гастроэнтерологу, дерматологу и другим специалистам), низкую настороженность в отношении редких заболеваний — задержка постановки диагноза исчисляется годами и даже десятилетиями.
Заблуждение, что взрослых среди больных с первичным иммунодефицитом не существует, привело к отсутствию до недавнего времени клинико-статистической группы для постановки диагноза у взрослых.
Госпитализация этих пациентов раньше проходила «под маской» других заболеваний — рецидивирующих гнойных бронхитов, синуситов, воспаления легких, обструктивной болезни легких и др.
— Сейчас ситуация меняется?
Елена Александровна Латышева. Ситуация изменилась в лучшую сторону. Повышение осведомленности привело к улучшению диагностики, это повлекло за собой прогрессивный рост числа выявленных взрослых с такой патологией.
Но пока большая часть пациентов остается «за кадром», не получая своего диагноза и адекватной терапии.
С каждым годом пациенту с не диагностированным первичным иммунодефицитом требуется все больше госпитализаций и больший объем терапии. Помимо низкого качества жизни, это еще высокая нагрузка на систему здравоохранения.
При своевременной постановке диагноза и правильном лечении, пациент с врожденным иммунным дефектом социально активен, интеллектуально сохранен. Среди наших пациентов, которые получают терапию, есть даже профессиональные спортсмены, а продолжительность жизни не только достигает популяционных значений, иногда и превышает их.
— Такие пациенты отличаются от общей популяции, им показан дополнительный мониторинг?
Елена Александровна Латышева. Есть риск определенных осложнений, которые нужно мониторировать и профилактировать. Например, выше риск онкологических и аутоиммунных заболеваний, это требует своевременной коррекции.
— Какие «красные флаги» и симптомы должны побудить врача заподозрить врожденный дефект иммунитета?
Елена Александровна Латышева. Если говорить про взрослых, это четыре основных «красных флага».
Первый «красный флаг». Клинически значимые инфекции требуют более длительных курсов антибиотикотерапии, смены одного препарата на другой из-за невозможности достичь ремиссии. Необходимость госпитализации из-за повторяющихся инфекций, использования внутривенных или внутримышечных антибиотиков.
В большинстве случаев это рецидивирующие гнойные синуситы, бронхиты, пневмонии.
Если инфекции частые, но нетяжелые, проходящие спонтанно или с использованием местной терапии, например, частые обострения фарингита или тонзиллита, скорее всего врожденного дефекта не будет.
Первый «красный флаг». Клинически значимые инфекции требуют более длительных курсов антибиотикотерапии, смены одного препарата на другой из-за невозможности достичь ремиссии.
Второй «красный флаг». Для «наших» пациентов характерен диарейный синдром: каждый третий имеет стойкую или транзиторную диарею (жидкий стул, продолжающийся длительное время, плохо поддающийся терапии).
Третий «красный флаг» — патологическая лимфопролиферация. Увеличение селезенки, лимфоузлов (обычно нескольких групп), появление интерстициальных изменений в легких, гранулем.
Четвертый «красный флаг». Аутоиммунные проявления, в первую очередь, цитопении с резким снижением числа тромбоцитов, глубоким снижением нейтрофилов или лимфоцитов, гемолитическими кризами.
Потребность в антибиотиках не всегда является объективным показателем, учитывая возможность самостоятельного приема антибиотиков пациентами в нашей стране. Поэтому критерий всегда нуждается в объективизации.
При обследовании мы видим последствия перенесенных инфекций: на КТ легких — формирование грубых изменений после пневмоний или формирование бронхоэктазов.
Если врач обнаруживает бронхоэктазы у молодого пациента, в обязательном порядке в диагностический поиск включают врожденные дефекты иммунной системы.
Второй «красный флаг». Для «наших» пациентов характерен диарейный синдром: каждый третий имеет стойкую или транзиторную диарею (жидкий стул, продолжающийся длительное время, плохо поддающийся терапии). Сочетание диареи с инфекциями другой локализации (синуситы, гнойные бронхиты, пневмонии) — повод подумать про иммунодефицит.
Врожденные иммунные дефекты могут протекать под маской воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, неспецифического язвенного колита), целиакии. Однако стабилизировать симптомы стандартными схемами терапии у «наших» пациентов не удается. Без коррекции иммунного дефекта, обострения стихают лишь на короткое время.
Третий «красный флаг» — патологическая лимфопролиферация. Увеличение селезенки, лимфоузлов (обычно нескольких групп), появление интерстициальных изменений в легких, гранулем. Каждый третий пациент имеет признаки патологической лимфопролиферации.
Как правило, это саркоидоподобные гранулемы с лимфаденопатией. Нередко пациентам выставляется диагноз саркоидоз, с которым наблюдаются длительно, не получая адекватной в его случае терапии.
Или может быть другой сценарий. При обследовании случайно выявляют увеличенную селезенку и увеличение нескольких групп лимфоузлов. Гематолог, фтизиатр, гастроэнтеролог «своей» патологии не находят. Поскольку лимфопролиферация появляются до наступления инфекционных проявлений, иммунолог не включается в обследование пациента. Пациент живет с этими симптомами, не имея диагноза и не получая терапии, пока не начинаются лавинообразные инфекции или другие симптомы. Например, гематологические проявления — резкое снижение тромбоцитов, эпизоды аутоиммунной гемолитической анемии, лимфома, или другие проявления ВДИ.
Четвертый «красный флаг». Аутоиммунные проявления, в первую очередь, цитопении с резким снижением числа тромбоцитов, глубоким снижением нейтрофилов или лимфоцитов, гемолитическими кризами. Однако могут быть и другие аутоиммунные проявления — артриты, алопеция, васкулиты, но это более редкая «история» для взрослых.
Важно помнить, если «типичные» болезни протекают «атипичино», ответ на стандартные схемы терапии почему-то «нестандартный», в спектр дифференциальной диагностики стоит включить врожденные дефекты иммунной системы.
— Указанные признаки одинаковы для взрослых и детей?
Елена Александровна Латышева. Настораживающие признаки несколько различаются для детей и взрослых. Они доступны на сайтах профессиональных ассоциаций: национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД), фонда «Подсолнух», который много лет поддерживает наших маленьких и взрослых пациентов, пациентского сообщества (ОППИД).
Учитывая многообразие клинических проявлений, Российская Ассоциация Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ) создала платформу immunomama.ru. Там размещена информация о врожденных дефектах, имеется возможность пройти тест (отдельно для детей и взрослых) по оценке настораживающих признаков. Если выявляется больше двух настораживающих признаков, пациенту предлагают пройти бесплатную экспресс-консультацию с врачами федеральных центров для эффективной маршрутизации пациента.
— Когда стоит подумать, что саркоидоз скорее является саркоидоподобным изменением при первичном иммунодефиците?
Елена Александровна Латышева. Врача должно насторожить несколько моментов. Сами гранулемы выглядят похоже, но несколько иначе и располагаются по-другому.
Спленомегалия не характерна для саркоидоза (хотя бывают исключения), но практически всегда сопровождает саркоидоподобные изменения при иммунодефиците.
Для саркоидоза не характерны инфекционные проявления, особенно с формированием бронхоэктазов. Выявление бронхоэктазов в большей степени свидетельствует о ВДИ
При сочетании саркоидоподобных изменений в легких с увеличением селезенки, инфекционными и/или гематологическими проявлениями (снижение тромбоцитов, гемолитические кризы) — с огромной долей вероятности перед нами пациент с врожденным дефектом.
Ну и лабораторные критерии — биохимический анализ крови покажет снижение белка и гамма-фракции, что требует исследования уровня иммуноглобулинов А, М, G. Их снижение не характерно для саркоидоза, но является проявлением ВДИ.
— Лимфомы могут протекать, как маска первичного иммунодефицита?
Елена Александровна Латышева. С лимфомами — очень сложная история. Патологическая лимфопролиферация, спленомегалия, лимфаденопатия рассматривается сейчас, как «предлимфомная стадия» у пациентов с врожденными дефектами иммунитета. Наличие этих симптомов кратно увеличивает риск гематологических опухолей, в первую очередь, лимфом.
Когда пациент приходит к иммунологу после лечения лимфомы, определить, что первично — сложно. Само лечение может привести к развитию иммунодефицита, только не врожденного, приобретенного.
Мы просим гематологов перед началом терапии оценить настораживающие признаки и провести минимальное обследование, проверив уровень иммуноглобулинов, что облегчит в дальнейшем процесс дифференциальной диагностики.
— На какие лабораторные показатели нужно обращать внимание при подозрении на врожденный иммунный дефект?
Елена Александровна Латышева. Несмотря на разнообразие форм, в большинстве случаев взрослый с врожденным иммунным дефектом — пациент с нарушением синтеза антител. Поэтому даже рутинные исследования типа биохимии, общего анализа крови могут дать необходимые «ключи».
У «наших» пациентов снижен уровень общего белка. Если это выявлено в биохимическом анализе, следует исследовать белковые фракции. Важно помнить, что гамма фракция представлена иммуноглобулинами, поэтому при ее снижении нужно оценивать уровни иммуноглобулинов А, М, G.
Это повсеместно доступные тесты, которые рутинно могут быть проведены практически в любой больнице. Более того, анализируя выписки, мы видим, что эти показатели многократно исследовались и были снижены, но пропущены врачами при обследовании пациентов. Никто не думает о врожденных дефектах у взрослых больных, особенно если пациент считал себя здоровым до взрослого возраста.
Даже общий анализ крови иногда может быть основой для постановки диагноза. Бывает, что пациент попадает к нам уже с тяжелыми инвалидизирующими осложнениями, многочисленными томами выписок, но никто не замечал критического снижения нейтрофилов, которое прослеживалось всю его жизнь с самого детства.
Какие-то вещи лежат на поверхности, но остаются незамеченными из-за низкой осведомленности врачей.
— Какие инструментальные исследования предпочтительны при иммунодефицитах?
Елена Александровна Латышева. Для уточнения формы ВДИ нередко требуются высокотехнологичные методы обследования.
При подозрении на иммунодефицит, алгоритм обследования прост: общий и биохимический анализ крови с оценкой уровня общего белка и фракций, самая простая иммунограмма с оценкой субпопуляций лимфоцитов и иммуноглобулинов классов A, M, G, КТ органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и лимфоузлов. Рентген и флюорография не подходят в связи с низкой диагностической ценностью.
Даже этот короткий список обследований позволит найти большинство пациентов с врожденными дефектами иммунитета среди «подозрительных».
— Какова продолжительность жизни у пациентов с первичным иммунодефицитом?
Елена Александровна Латышева. Если диагноз поставлен своевременно и назначена адекватная терапия, для большинства форм ВДИ, характерных для взрослых, продолжительность жизни не отличается от общей популяции.
— Какие принципы лечения врожденных иммунных дефектов?
Елена Александровна Латышева. Для большинства пациентов это пожизненная заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами. Пока она не начнется, все остальные симптомы стабилизировать невозможно — ни ВЗК-подобные состояния, ни лимфопролиферацию, ни цитопению.
Неинфекционные проявления требуют иммуносупрессивной терапии, как ни парадоксально это звучит. Но без адекватного насыщения иммуноглобулинами, назначение иммуносупрессивной терапии может привести к развитию жизнеугрожающих инфекций.
Широкое использование иммуносупрессивных препаратов у пациентов с иммунодефицитами — еще один переворот в сознании, произошедший за последние годы. Осложнения иммунной дисрегуляции — аутоиммунные, лимфопролиферативные, ВЗК-подобные состояния — требуют иммуносупрессии.
Все эти препараты применяются офф-лейбл, показаний «врожденный дефект иммунной системы» в инструкции нет. Более того, во многих инструкциях иммунодефицит — противопоказание к применению. Но опыт накапливается стремительно, альтернативы в большинстве случаев нет. Такие препараты назначаются по решению консилиума врачей и врачебной комиссии с информированным согласием пациента.
— Есть ли вероятность, что в инструкциях иммуносупрессивных препаратов появится показание «первичный иммунодефицит»?
Елена Александровна Латышева. Это произойдет неизбежно. Но это целая процедура и долгий путь.
— Есть ли возможность вылечить врожденный дефект иммунной системы?
Латышева Елена Александровна: Сейчас активно развивается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и генная терапия. Эти подходы позволяют излечить первичный иммунодефицит. Но высокий риск осложнений, в том числе фатального исхода, ограничивает применение.
До недавнего времени у взрослых вопросы трансплантации даже не обсуждались, но в последние годы развитие происходит стремительно, появляется успешный опыт трансплантации у взрослых.
