Наследственные нарушения развития соединительной ткани сегодня объединены в 13 типов синдрома Элерса-Данлоса, согласно действующей международной классификации. Каждый тип связан с определенной мутацией гена фибриллярного коллагена или модификатора коллагена.
Что такое синдром Элерса-Данлоса
Наследственные заболевания соединительной ткани. Включают 13 типов по классификации 2017 года. Клинически и генетически разнородны, у каждого — свои отличительные признаки и диагностические критерии. Однако у всех типов выделяют три общих основных признака.
Основные признаки
Гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи и хрупкость ткани.
Причина развития
Изменения в генах фибриллярного коллагена или кодирующих модификаторы коллагена.
Тип наследования
В половине случаев — аутосомно-рецессивный, при миопатическом типе возможен аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный путь наследования.
Классификация
Принята международная классификация 2017 года, которая выделяет 13 типов на основании ведущего клинического признака.
Классический тип, или cEDS
Гены и белки: COL5A1, COL5A2 (коллаген V типа), редко — COL1A1 (коллаген I типа).
Тип наследования: аутосомно-доминантный.
Основные признаки: хрупкость кожи с обширными атрофическими рубцами, очень эластичная кожа с бархатистой или рыхлой текстурой.
Подобный классическому типу, clEDS
Гены и белки: TNXB (тенасцин XB).
Тип наследования: аутосомно-рецессивный
Отличительные признаки: эластичная, бархатистая кожа без атрофических рубцов. Деформации стопы. Отек ног
Сердечно-клапанный, cvEDS
Гены и белки: COL12A2 (коллаген I типа)
Тип наследования: аутосомно-рецессивный
Отличительные признаки: тяжелая недостаточность сердечного клапана.
Сосудистый, vEDS
Гены и белки: COL3A1 (коллаген III типа), COL1A1(коллаген I типа).
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Отличительные признаки: хрупкость артерий с аневризмой, расслоением, разрывом. Хрупкость и разрыв органов. Пневмоторакс.
Гипермобильный, или hEDS
Гены и белки: неизвестно.
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Отличительные признаки: генерализованная гипермобильность суставов, нестабильность. Хроническая боль.
Артрохалазия, aEDS
Гены и белки: COL1A1 (коллаген I типа), COL1A2 (коллаген I типа)
Тип наследования: аутосомно-доминантный.
Отличительные признаки: тяжелая гипермобильность суставов, врожденный двусторонний вывих бедра.
Дерматоспараксис, dEDS
Гены и белки: ADAMTS2 (ADAMTS-2)
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Отличительные признаки: крайняя хрупкость кожи, черепно-лицевые черты, дряблая, излишняя кожа, короткие конечности.
Кифосколиотический, kEDS
Гены и белки: PLOD1 (LH1), FKBP14 (FKBP22).
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Отличительные признаки: врожденный/ранний кифосколиоз, врожденная гипотония.
Синдром хрупкой роговицы, BCS
Гены и белки: ZNF469 (ZNF469), PRDM5 (PRDM5).
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Отличительные признаки: серьезные проблемы с роговицей глаз, потеря слуха.
Спондилодисплазия, spEDS
Гены и белки: B4GALT7 (β4GalT7), B3GALT6 (β3GalT6), SLC39A13 (ZIP13).
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Отличительные признаки: невысокий рост, мышечная слабость, сгибание конечностей.
Мышечно-контрактурный, mcEDS
Гены и белки: CHST14 (D4ST1), DSE (DSE).
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Отличительные признаки: врожденные множественные контрактуры.
Миопатический, mEDS
Гены и белки: COL12A1 (коллаген XII типа).
Тип наследования: аутосомно-доминантный или рецессивный.
Отличительные признаки: врожденная гипотония, контрактуры проксимальных суставов.
Пародонтальный, pEDS
Гены и белки: C1R (С1r), C1S (С1s).
Тип наследования: аутосомно-доминантный.
Отличительные признаки: тяжелое, раннее заболевание десен с потерей зубов, претибиальные бляшки (изменение цвета голеней).
Генерализованная гипермобильность суставов
Суставы имеют больший диапазон движения, чем обычно. Иногда гипермобильность не вызывает у боли и других проблем. Иногда при гипермобильности наблюдается нестабильность суставов, что может приводить к подвывихам, вывихам, растяжениям и другим травмам.
Гипермобильность суставов наблюдается при большинстве типов.
Оценивается по шкале Бейтона, при значениях ≥5 считается подтвержденным признаком.
Что такое гиперрастяжимость кожи
Кожа может растягиваться за пределы нормального диапазона. Признак оценивают путем сжатия и поднятия кожи и подкожного слоя на ладонной поверхности в середине недоминантного предплечья.
Кожа гиперрастяжима, если ее можно растянуть сверх нормального порога в трех областях: свыше 1,5 см в дистальной части предплечья и тыльной стороны кисти, свыше 3 см в области шеи, локтей и коленей.
Атрофические рубцы
Степень тяжести может варьировать. У большинства пациентов обширные атрофические рубцы в нескольких местах.
Что такое хрупкость тканей
Хрупкость тканей может проявляться в виде легкого образования гематом и плохого заживления ран при многих типах синдрома.
Некоторые типы вызывают значительную хрупкость кожи, кровеносных сосудов, органов брюшной полости, глаз, десен и костей.
Диагностические критерии
Клинические рекомендации Минздрава не утверждены. Представлен подход к диагностике из Международной классификации 2017 года, где представлены основные критерии, второстепенные и минимальные признаки для постановки диагноза.
Для постановки диагноза рекомендуется генетическое тестирование, за исключением гипермобильного типа (hEDS), который ставится на основании клинических данных. В некоторых случаях возможен альтернативный подход.
Классический тип, или cEDS
(1) гиперрастяжимость кожи и атрофические рубцы,
(2) генерализованная гипермобильность суставов.
Второстепенные критерии: легкое образование синяков, мягкая, рыхлая кожа, хрупкость кожи (или травматическое расщепление), моллюскоидные псевдоопухоли, подкожные сфероиды, грыжа (или грыжи в анамнезе), эпикантус, осложнения, связанные с гипермобильностью суставов (растяжения, вывихи/подвывихи, плоскостопие), в семейном анамнезе родственник первой степени родства соответствует клиническим критериям.
Минимальные критерии, подтверждающие cEDS: наличие первого основного критерия и либо второго основного критерия и/или трех второстепенных.
Подобный классическому типу, clEDS
(1) гиперрастяжимость кожи, бархатистость, отсутствие атрофических рубцов,
(2) генерализованная гипермобильность суставов с рецидивирующими вывихами (чаще всего плечевого и голеностопного суставов) или без них,
(3)склонность к образованию синяков/спонтанных экхимозов.
Второстепенные критерии:
деформации стопы: широкая/пухлая передняя часть стопы, брахидактилия с избытком кожи, pes planus, hallux valgus, пьезогенные папулы;
отеки ног при отсутствии сердечной недостаточности;
легкая проксимальная и дистальная мышечная слабость;
аксональная полинейропатия;
атрофия мышц кистей и стоп;
акрогерические руки, молоткообразные пальцы, клинодактилия, брахидактилия;
пролапс влагалища/матки/прямой кишки.
Минимальные критерии, подтверждающие наличие clEDS: наличие всех трех основных критериев и семейного анамнеза, совместимого с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Сердечно-клапанный, cvEDS
(1) тяжелые прогрессирующие нарушения сердечных клапанов (аортального и митрального),
(2) поражение кожи: повышенная растяжимость, атрофические рубцы, тонкая кожа, склонность к образованию синяков,
(3) гипермобильность суставов (генерализованная или ограниченная мелкими суставами).
Второстепенные критерии: паховая грыжа, деформация грудной клетки (впалая грудь), вывихи суставов, деформация стопы: плоскостопие, плосковальгусная деформация стопы, вальгусная деформация большого пальца.
Минимальные критерии, подтверждающие наличие cvEDS: наличие основного критерия в виде тяжелых прогрессирующих пороков сердечных клапанов, семейного анамнеза, указывающего на аутосомно-рецессивное наследование, и либо еще один из основных критериев и/или двух второстепенных.
Сосудистый, vEDS
(1) семейный анамнез врожденной дисплазии соединительной ткани с документально подтвержденным изменением гена COL3A1,
(2) разрыв артерии в молодом возрасте,
(3) спонтанная перфорация сигмовидной кишки при отсутствии дивертикулеза или других патологий кишечника,
(4) разрыв матки в третьем триместре при отсутствии предшествующего кесарева сечения и/или тяжелых разрывов промежности в родах,
(5) образование каротидно-кавернозного соустья (ККС) при отсутствии травмы.
Второстепенные критерии: синяки, не связанные с выявленной травмой, синяки в необычных местах, например на щеках и спине, тонкая, полупрозрачная кожа с просвечивающими венами, характерный внешний вид лица, спонтанный пневмоторакс, акрогерия, «конская стопа», врожденный вывих бедра, гипермобильность мелких суставов, разрыв сухожилий и мышц, кератоконус, рецессия десен и хрупкость, раннее появление варикозного расширения вен (до 30 лет при отсутствии беременностей у женщин).
Минимальные критерии, подтверждающие наличие vEDS: cемейный анамнез заболевания, разрыв или расслоение артерии у лиц моложе 40 лет, необъяснимый разрыв сигмовидной кишки или спонтанный пневмоторакс при наличии других признаков — повод для подтверждения vEDS.
Обследование на vEDS следует проводить при наличии других «второстепенных» признаков.
Показано генетическое тестирование. При отсутствии мутаций COL3A1 или COL1A1 рассматривают альтернативные диагнозы.
Гипермобильный, или hEDS
Критерий 2: должны присутствовать два или более признаков A, B, C.
Признак А: системные проявления общего заболевания соединительной ткани (всего должно присутствовать пять признаков):
необычайно мягкая или бархатистая кожа,
легкая гиперрастяжимость кожи,
необъяснимые стрии (на спине, в паху, бедрах, груди и/или животе у подростков, мужчин или девочек в препубертатном периоде без значительного увеличения или уменьшения количества жировой ткани или веса),
двусторонние пьезогенные папулы на пятке,
рецидивирующая или множественная грыжи (пупочная, паховая),
атрофическое рубцевание, затрагивающее не менее двух участков и без образования истинных рубцов, как при классическом типе,
пролапс тазового дна, прямой кишки и/или матки у детей, мужчин или нерожавших женщин без ожирения или других предрасполагающих факторов в анамнезе,
скученность зубов и высокое/узкое небо,
арахнодактилия,
отношение размаха рук к высоте ≥1,05,
пролапс митрального клапана легкой степени тяжести,
расширение корня аорты при Z-балле > +2.
Признак В: положительный семейный анамнез — один или несколько родственников первой степени родства соответствуют диагностическим критериям hEDS.
Признак С: хотя бы одно осложнение опорно-двигательного аппарата:
мышечно-скелетные боли в двух или более конечностях, возникающие ежедневно в течение как минимум 3 месяцев,
хроническая распространенная боль в течение ≥3 месяцев,
рецидивирующие вывихи суставов или выраженная нестабильность суставов при отсутствии травмы (а или б): три или более нетравматических вывиха в одном и том же суставе или два или более нетравматических вывиха в двух разных суставах, произошедших в разное время; медицинское подтверждение нестабильности суставов в двух или более местах, не связанных с травмой.
Критерий 3: должны быть соблюдены все условия:
отсутствие необычайной хрупкости кожи, как при других типах синдрома,
исключение других наследственных и приобретенных заболеваний соединительной ткани, включая аутоиммунные ревматологические заболевания,
исключение альтернативных диагнозов, которые также могут включать гипермобильность суставов.
Артрохалазия, aEDS
(1) врожденный двусторонний вывих бедра,
(2) тяжелая генерализованная гипермобильность суставов с множественными вывихами/подвывихами,
(3) гиперрастяжимость кожи.
Второстепенные критерии: мышечная гипотония, кифосколиоз, рентгенологически умеренная остеопения, хрупкость тканей, включая атрофические рубцы, легкообразующиеся синяки на коже
Минимальные критерии, подтверждающие наличие aEDS: наличие первого и третьего основного критерия, либо второго основного с двумя второстепенными критериями.
Для постановки диагноза необходимо сочетание первого и третьего больших критериев либо сочетание второго и третьего больших плюс не менее двух малых критериев
Дерматоспараксис, dEDS
(1) Повышенная хрупкость кожи с врожденными или постнатальными разрывами кожи.
(2) Характерные черепно-лицевые особенности, появляются при рождении, в раннем младенческом возрасте или в более позднем возрасте.
(3) Избыточная, почти дряблая кожа с чрезмерными кожными складками на запястьях и лодыжках.
(4) Повышенная морщинистость ладоней.
(5) Повышенная склонность к образованию синяков с риском подкожных гематом и кровотечений.
(6) Пупочная грыжа.
(7) Задержка роста после рождения.
(8) Короткие конечности, кисти и стопы.
(9) Перинатальные осложнения из-за хрупкости соединительной ткани.
Второстепенные критерии:
Мягкая и податливая текстура кожи.
Гиперэластичность кожи.
Атрофические рубцы.
Гипермобильность суставов.
Осложнения, связанные с хрупкостью внутренних органов (разрыв мочевого пузыря, диафрагмы, выпадение прямой кишки).
Задержка двигательного развития.
Остеопения.
Гирсутизм.
Аномалии развития зубов.
Близорукость, астигматизм.
Косоглазие.
Минимальные критерии, подтверждающие наличие dEDS: наличие первого и второго основного критерия в сочетании с еще одним основным критерием и/или тремя второстепенными.
Кифосколиотический, kEDS
(1) Врожденная мышечная гипотония.
(2) Врожденный или рано проявившийся кифосколиоз (прогрессирующий или не прогрессирующий).
(3) Гипермобильность суставов с вывихами/подвывихами (в области плеч, бедер и коленей).
Второстепенные критерии: повышенная растяжимость кожи, легкость образования синяков, разрыв или аневризма артерии среднего калибра, остеопения/остеопороз, голубые склеры, грыжа пупочная или паховая, воронкообразная деформация грудной клетки, марфаноподобная внешность, конская стопа, близорукость и дальнозоркость.
Второстепенные критерии, специфичные для поражения конкретного гена:
PLOD1
Хрупкость кожи (легкое появление синяков, рыхлость, плохое заживление ран), расширенные атрофические рубцы.
Хрупкость склеры и глазных тканей или разрывы.
Микрокорнеа.
Аномалии в физической структуре лица.
FKBP14
Врожденная тугоухость.
Фолликулярный гиперкератоз.
Атрофия мышц.
Дивертикулы мочевого пузыря.
Минимальные критерии, подтверждающие наличие сkEDS: наличие первого основного и второго критерия в сочетании с третьим основным критерием и/или тремя второстепенными критериями (общими или специфическими для конкретного гена).
Синдром хрупкой роговицы, BCS
(1) Тонкая роговица, с разрывом или без разрывов (центральная толщина роговицы <400 мкм).
(2) Ранний прогрессирующий кератоконус.
(3) Ранний прогрессирующий кератоглобус.
(4) Голубые склеры.
Второстепенные критерии:
Энуклеация или рубцевание роговицы из-за предыдущего разрыва.
Прогрессирующая потеря глубины стромы роговицы, особенно в центральной части.
Близорукость высокой степени с нормальной или умеренно увеличенной осевой длиной.
Отслойка сетчатки.
Глухота, часто со смешанным нарушением звукопроведения и звуковосприятия, прогрессирующая, с большим поражением более высоких частот («наклонная» аудиограмма чистого тона).
Избыточно подвижные барабанные перепонки.
Дисплазия тазобедренного сустава.
Гипотония в младенчестве, обычно легкая.
Сколиоз.
Арахнодактилия.
Гипермобильность дистальных суставов.
Плоскостопие, вальгусная деформация стопы.
Легкие контрактуры пальцев (особенно 5-го).
Мягкая, бархатистая кожа, полупрозрачная кожа.
Минимальные критерии, подтверждающие наличие BCS: наличие первого основного критерия в сочетании с еще одним основным и/или тремя второстепенными критериями.
Спондилодисплазия, spEDS
Основные критерии:
- Низкий рост (прогрессирует в детстве).
- Мышечная гипотония (от тяжелой врожденной до легкой, проявляющейся в более позднем возрасте).
- Искривление конечностей.
Второстепенные критерии:
- Повышенная растяжимость, мягкость, рыхлость кожи, тонкая полупрозрачная кожа.
- Плоскостопие.
- Задержка моторного развития.
- Остеопения.
- Задержка когнитивного развития.
Второстепенные критерии, специфичные для поражения конкретного гена:
B4GALT7
Лучезапястный синостоз.
Двусторонние контрактуры локтевого сустава или ограничение подвижности локтевого сустава.
Генерализованная гипермобильность суставов.
Единственная поперечная ладонная складка.
Характерные черепно-лицевые изменения.
Характерные рентгенологические признаки.
Выраженная дальнозоркость.
Помутнение роговицы
B3GALT6
Кифосколиоз (врожденный или прогрессирующий с ранним началом).
Гипермобильность суставов, генерализованная или ограниченная дистальными суставами, с вывихами суставов.
Контрактуры суставов (врожденные или прогрессирующие), особенно кистей рук.
Характерные пальцы: тонкие, сужающиеся к концу, арахнодактилия, лопатовидные, с широкими дистальными фалангами.
Эквиноварусная деформация стопы.
Характерные черепно-лицевые особенности.
Изменение цвета зубов, дисплазия зубов.
Характерные рентгенологические признаки.
Остеопороз с множественными спонтанными переломами.
Аневризма восходящей аорты.
Гипоплазия легких, рестриктивные заболевания легких.
SLC39A13
Экзофтальм, голубые склеры.
Руки с мелкоморщинистой кожей на ладонях.
Атрофия мышц возвышения большого пальца и сужение пальцев.
Гипермобильность дистальных суставов.
Характерные рентгенологические признаки.
Минимальные критерии, подтверждающие spEDS: наличие основного критерия (1) (низкий рост) и основного критерия (2) (мышечная гипотония) в сочетание с характерными рентгенологическими аномалиями и тремя второстепенными критериями (общими или специфическими для поражения конкретного гена).
Мышечно-контрактурный, mcEDS
Основные критерии:
- Врожденные множественные контрактуры, приводяще-сгибательная контрактура и/или эквиноварусная деформация стоп.
- Характерные черепно-лицевые особенности, появляющиеся при рождении или в младенчестве.
- Характерные кожные особенности включают гиперэластичность кожи, склонность к образованию синяков, хрупкость с атрофическими рубцами, повышенное образование морщин на ладонях.
Второстепенные критерии:
- Рецидивирующие, хронические вывихи.
- Деформации грудной клетки (плоская, впалая).
- Деформации позвоночника (сколиоз, кифосколиоз).
- Характерный вид пальцев (сужающиеся, тонкие, цилиндрические).
- Прогрессирующая деформация стопы (вальгусная, плоская, полая).
- Большие подкожные гематомы.
- Хронический запор.
- Дивертикулы толстой кишки.
- Пневмоторакс, гемопневмоторакс.
- Нефролитиаз, цистолитиаз.
- Гидронефроз.
- Крипторхизм у мужчин.
- Косоглазие.
- Нарушения рефракции: близорукость, астигматизм.
- Глаукома, повышенное внутриглазное давление.
Минимальные критерии, подтверждающие mcEDS: при рождении или в раннем детстве сочетание первого и второго основных критериев, в подростковом и взрослом возрасте — сочетание первого и третьего основных критериев.
Миопатический, mEDS
Основные критерии:
- Врожденная мышечная гипотония и/или атрофия мышц, состояние улучшается с возрастом.
- Контрактуры проксимальных суставов (коленного, тазобедренного и локтевого).
- Гипермобильность дистальных суставов
Второстепенные критерии:
- Мягкая, дряблая кожа.
- Атрофические рубцы.
- Задержка моторного развития.
- Миопатия по результатам биопсии мышц.
Минимальные критерии, подтверждающие mEDS: наличие первого основного критерия в сочетании с другим основным критерием или тремя второстепенными критериями.
Пародонтальный, pEDS
Основные критерии:
- Тяжелый и трудноизлечимый пародонтит с ранним началом в детском или подростковом возрасте.
- Отсутствие прикрепленной десны.
- Претибиальные бляшки.
- Родственник первой степени родства, соответствующий клиническим критериям.
Второстепенные критерии:
Легкое образование синяков.
Гипермобильность суставов, преимущественно дистальных.
Повышенная растяжимость и хрупкость кожи, аномальные рубцы (широкие или атрофические).
Повышенная частота инфекций.
Грыжи.
Марфаноподобные черты лица.
Акрогерия.
Выраженная сосудистая сеть.
Минимальные критерии, подтверждающие pEDS: наличие первого или второго основного критерия в сочетании с двумя другими основными критериями или с одним второстепенным.
Распространенность синдрома
Каждый тип синдрома Элерса-Данлоса имеет различную распространенность среди населения.
Гипермобильный тип (hEDS) наиболее распространен, составляет около 90% всех случаев EDS. Относится к редким заболеваниям, встречается у одного из 3,1-5 тысяч человек.
Классический (cEDS) и сосудистый (vEDS) типы синдрома встречаются реже гипермобильного. Классический выявляют у одного из 20-40 тысяч человек, сосудистый — одного из 100-200 тысяч человек. Все остальные типы считаются ультра редкими.
Лечение
Не существует специфических методов лечения и препаратов.
Проводится симптоматическая терапия, минимизация риска травмирования.
Источники:
- What is EDS? The Ehlers-Danlos Society
- The 2017 international classification of the Ehlers—Danlos syndromes. American Journal of medical genetics, 2017
- Новые принципы диагностики и классификации синдрома Элерса — Данло. Педиатр, 2017
