Национальная липидная ассоциация (NLA) выпустила экспертный клинический консенсус, в котором обновила подходы к диагностике заболевания, предложила новые «агрессивные» целевые значения холестерина ЛПНП и подходы к лечению.
NLA опубликовала в Journal of Clinical Lipidology новые рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии, обновив документ 2011 года.
Семейная гиперхолестеринемия — генетическое заболевание, поражает одного из 311 человек в мире, связано с пожизненным повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и высоким пожизненным сердечно-сосудистым риском.
Несмотря на распространенность и тяжесть, большинство случаев остаются недиагностированными, что подвергает пациента риску предотвратимых инфарктов, инсультов и преждевременной смерти.
Определение
Семейная гиперхолестеринемия (СГХ) — генетическое заболевание, вызвано снижением выведения ЛПНП из кровотока из-за наследственных дефектов рецептора ЛПНП или связанных с ним белков.
Генетические дефекты приводят к пожизненному повышению уровня ХС-ЛПНП, очень высокому риску раннего атеросклероза.
При семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина ЛПНП ≥190 мг/дл (взрослые), ≥160 мг/дл (дети 5 лет и старше) или ≥130 мг/дл при семейном анамнезе раннего атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или повышенного уровня ХС ЛПНП у одного из родителей.
Пороговые значения следует рассматривать как приблизительный ориентир, подчеркивают эксперты NLA. У некоторых носителей патогенных или вероятно патогенных вариантов гена уровень холестерина ЛПНП может быть ниже этих значений.
Только 5-6% взрослых с изолированным повышением уровня холестерина ЛПНП > 190 мг/дл имеют семейную гиперхолестеринемию.
Тип наследования
Наследуется по аутосомно-полудоминантному типу.
В большинстве семей с патологией у нескольких поколений наблюдается тяжелая гиперхолестеринемия.
Распространенность
Выявляемость гетерозиготной формы заболевания в мире составляет один случай на 311 человек, гомозиготная форма встречается существенно реже: один случай на 300 тысяч человек.
Тяжесть заболевания
Зависит от степени нарушения активности рецептора ЛПНП.
При нулевых вариантах мутаций, когда полностью исчезает активность рецептора, развивается более тяжелый фенотип, чем при миссенс-вариантах мутаций (замена одного нуклеотида в последовательности ДНК).
При гетерозиготном типе семейной гиперхолестеринемии активность рецепторов ЛНПН обычно снижена более чем на 75%.
Гомозиготный тип заболевания протекает тяжело, часто проявляется чрезвычайно высокими уровнями холестерина ЛПНП (обычно от 400 мг/дл и до 1200 мг/дл) c развитием сердечно-сосудистых заболеваний в раннем детском возрасте.
Диагностика
NLA рекомендует выставлять клинический диагноз семейной гиперхолестеринемии.
Генетическое тестирование не является обязательным для постановки диагноза семейной гиперхолестеринемии.
Для постановки клинического диагноза учитывают данные анамнеза (возраст выявления гиперхолестеринемии, вторичные причины повышения ЛПНП, семейный анамнез), осмотр пациента и наличие роговичной дуги, ксантоматоза сухожилий и ксантелазм век, результаты лабораторных исследований, которые включают липидную панель, липопротеин(а), печеночные пробы, функциональные тесты щитовидной железы, белок мочи.
Отсутствие характерных признаков в виде роговичной дуги и ксантоматоза при осмотре не исключает диагноза. У половины пациентов с генетически подтвержденной патологией нет ксантом на сухожилиях или они могут быть едва заметны.
Несмотря на бытующее мнение, что генетическое тестирование — «золотой стандарт» диагностики семейной гиперхолестеринемии, чувствительность генетического тестирования может составлять всего 60% среди пациентов, соответствующих клиническим критериям.
Диагностические критерии для гетерозиготного типа
Существует несколько возможных стратегий постановки диагноза семейной гиперхолестеринемии, включая использование критериев MEDPED, DLCN и Саймона Брума. Эти инструменты помогают в диагностике, но строгое следование определенной системе подсчета баллов не требуется, подчеркивает NLA.
Клинический диагноз семейной гиперхолестеринемии является обоснованным и достаточным для проведения диагностических исследований — генетического тестирования, расширенной визуализации и назначения гиполипидемической терапии.
Диагностические критерии для гомозиготного типа
Уровень холестерина ЛПНП выше 400 мг/дл, появление ксантом в детском возрасте (обычно до 10 лет) или уровне холестерина ЛПНП, совместимом с гетерозиготным типом у обоих родителей (при отсутствии вторичных причин) достаточно для постановки диагноза гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Альтернативные причины гиперхолестеринемии
Помимо семейной гиперхолестеринемии, другие причины могут вести к повышению уровня холестерина ЛПНП. По данным NLA, их выявляют у 20-30% пациентов.
Наиболее частые альтернативные причины гиперхолестеринемии — диеты с высоким содержанием насыщенных жиров и низким углеводов, например, кетодиета.
Причиной гиперхолестеринемии могут быть нефротический синдром, гипотиреоз, заболевания печени, прием лекарственных препаратов, например, циклоспорина.
Менопауза иногда ведет к значительному повышению холестерина ЛПНП, несмотря на более низкие уровни до менопаузы.
Все пациенты с гиперхолестеринемией должны быть обследованы. NLA рекомендует подробный анамнез, исследование щитовидной железы, лабораторные тесты, среди которых уровень тиреотропного гормона, креатинина, белка мочи и печеночные пробы.
Скрининг детей
Скрининг уровня липидов NLA рекомендует проводить всем детям с 9 до 11 лет в соответствии с национальными рекомендациями.
При наличии в семье эпизодов гиперхолестеринемии или раннего развития атеросклеротических заболеваний, скрининг проводят раньше — с 2 лет. Если у родителей семейная гиперхолестеринемия, скрининг рекомендуется проводить в еще более раннем возрасте.
Каскадный скрининг
При постановке диагноза семейной гиперхолестеринемии проводят каскадный скрининг родственников первой и второй степени родства.
Помимо уровня липидов, если выявлен пораженный ген, возможно проведение генетического тестирования на наличие этого варианта.
Каскадный скрининг в США проводится нечасто. По мнению экспертов NLA, основная причина — предположение, что пациент с выставленным диагнозом сам свяжется с родственниками, что неэффективно. Нужен проактивный подход, когда медицинские работники с согласия пациента напрямую связываются с членами семьи.
Калькуляторы риска
Стандартные калькуляторы для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний не следует использовать при семейной гиперхолестеринемии. Они не учитывают пожизненное воздействие высокого уровня холестерина ЛПНП.
Были разработаны специальные калькуляторы, например SAFEHEART-RE, которые имеют ограничения и не прошли валидацию в различных группах пациентов.
Стратификация риска
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при семейной гиперхолестеринемии зависит от множества факторов. На это влияют ген, где произошла поломка, степень и продолжительность воздействия холестерина и липопротеина(а), склонность стенок артерий к образованию бляшек, наличие диабета, артериальной гипертензии, курение, возраст начала гиполипидемической терапии и интенсивность снижения холестерина ЛПНП, эпигенетические факторы.
При семейной гиперхолестеринемии стратификация риска должна включать клиническую оценку.
Отягощенный семейный анамнез с ранним началом атеросклеротических заболеваний, повышенный уровень липопротеина(а) относят к факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний при семейной гиперхолестеринемии.
NLA рекомендует учитывать эти факторы, при необходимости проводить визуализационные исследования, нагрузочный тест, эхокардиографию, чтобы оценить риски и принять совместное решение об интенсивности терапии.
Визуализация
Оценка кальцификации коронарных артерий
Пациенты с семейной гиперхолестеринемией с рождения подвергаются воздействию значительного количества атерогенных липопротеинов, имеют пожизненный высокий риск атеросклероза.
Отсутствие бляшек при исследованиях не должно служить основанием для прекращения или отсрочки лечения.
Оценка степени кальцификации коронарных артерий — широко используемый метод дополнительной стратификации риска и прогноза при семейной гиперхолестеринемии.
Значение кальциевого индекса выше нуля может быть использовано как показание к интенсификации гиполипидемической терапии, особенно у молодых пациентов.
Отсутствие кальцификации коронарных артерий у пациентов с семейной гиперхолестеринемией подразумевает более низкий краткосрочный 4-летний риск, в отличие от общей популяции, где этот период составляет около пяти-восьми лет.
Показатель кальцификации, равный нулю, не гарантирует отсутствия атеросклероза или краткосрочного риска атеросклеротических заболеваний при семейной гиперхолестеринемии.
Целевые показатели холестерина ЛПНП для первичной профилактики не следует изменять при значениях кальциевого индекса, равного нулю.
У детей и взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией часто развивается стеноз аортального клапана и тяжелый стеноз устьев коронарных артерий, который могут протекать бессимптомно до острого коронарного синдрома или внезапной смерти.
Средний возраст первого сердечного приступа у детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, не получавших лечения, 12 лет.
Целевые показатели
Пациенты с семейной гиперхолестеринемией должны достичь на начальном этапе лечения снижения исходного уровня ХС ЛПНП по крайней мере на 50%.
Однако конечная цель — конкретные целевые показатели ХС ЛПНП в зависимости от популяции пациента.
|
Целевой уровень ХС ЛПНП |
Целевой уровень не-ЛПВП-ХС |
|
|
Вторичная профилактика: взрослые с СГХ и АССЗ |
<55 мг/дл |
<85 мг/дл |
|
Повторяющееся событие (второе в течение 2-х лет) |
<40 мг/дл |
|
|
Экстремальный риск (южноазиатское происхождение) |
<30 мг/дл |
|
|
Первичная профилактика: взрослые с СГХ |
<70 мг/дл |
<100 мг/дл |
|
Дети с гетерозиготной СГХ |
<100 мг/дл |
|
|
Дети с гомозиготной СГХ |
<100 мг/дл (первичная профилактика), <70 мг/дл (атеросклеротические ССЗ) |
|
|
Сокращения: АССЗ — атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, СГХ — семейная гиперхолестеринемия |
||
При непереносимости статинов целевые показатели не изменяются.
Первичная профилактика может включать пациентов с субклиническим атеросклерозом, выявленным при визуализации, без клинических проявлений. Лечение в таких случаях должно быть агрессивным.
Лечение
Статины
Статины назначают в режиме высокой интенсивности. При гомозиготном типе их эффективность резко снижена.
Большинству пациентов, помимо статинов, требуется дополнительная холестеринснижающая терапия для достижения целевых показателей.
При плохой переносимости интенсивного режима, можно использовать несколько стратегий, включая замену на другой статин, снижение дозы и не ежедневный прием препаратов.
Прием статинов в низких дозах предпочтительнее полного отказа от них.
(материал будет дополнен)
